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氟达拉滨的合成工艺及其作用
- 2022-04-27-

        氟达拉滨的化学名称为9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺苷,其是一种抗肿瘤药物。氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物,它对淋巴细胞有高度的选择性,它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成,并且具有促进这些细胞凋亡的作用,已显示出良好疗效果,目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病,尤其是慢性B淋巴细胞白血病。

        本药系阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物,可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为2F-ara-A,后者可以被细胞摄取,然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶(α、δ和ε)、DNA引物酶和DNA连接酶,从而抑制DNA的合成。此外,还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。

        氟达拉滨的合成路线如下

        (1)上保护反应,中间体1化合物的制备

        将阿糖腺苷10.0g(0.0374mol)加入到100ml吡啶中,搅拌下,缓慢加入苯甲酰氯42.0g(0.299mol),升温至70~75℃,反应5h,减压蒸馏,浓缩至干。残留物加入500ml二氯甲烷,用水200ml×2次洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得油状物。加入50ml丙酮溶解,再加入80ml乙醇搅拌析晶,过滤,30ml乙醇洗涤滤饼,50℃鼓风干燥至干,得上保护物27.0g,纯度99.5%,收率91.6%。

        (2)硝化反应,中间体2化合物的制备

        四丁基硝酸铵干燥:将10.0g四丁基硝酸铵加入到70ml甲苯中,加热至40~50℃搅拌溶清,冷却析晶,0~5℃析晶搅拌1.5~2h,过滤。装入玻璃盘中,60℃减压真空干燥,得到8.0g干品,80.0%收率。

        将二氯甲烷140ml,干燥的四丁基硝酸铵6.9g(0.0227mol),三氟乙酸酐5.9g(0.0281mol),加入到反应瓶中,0~5℃搅拌1h。将上保护产物10.0g(0.0127mol)加入到反应液中,5~15℃反应过夜。加入100ml冰水,再缓慢加入100ml冰的饱和碳酸氢钠溶液,搅拌分层,有机相再次用饱和盐水100ml洗涤一次。无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得油状物。加入30ml二氯甲烷溶解,再加入60ml乙醇搅拌析晶,过滤,20ml乙醇洗涤滤饼,50℃鼓风干燥至干,得硝化物9.2g,纯度98.6%,收率87.0%。

        (3)氟代脱硝反应,中间体3化合物的制备

        四丁基氟化铵四叔丁醇复合物制备:将10.0g水合四丁基氟化铵加入到880ml叔丁醇、220ml正己烷中加热至90℃溶解,然后冷至室温结晶,过滤,减压真空干燥得到15.5g四丁基氟化铵四叔丁醇复合物,87.5%收率。

        将硝化物10.0g(0.012mol)加入到100ml DMF溶液中,室温搅拌下加入20.1g(0.036mol)四丁基氟化铵四叔丁醇复合物然后继续反应4~6h。反应毕,将反应液倒入到100ml水中,搅拌0.5h,过滤,20ml水洗。60℃鼓风干燥至干,得氟化物9.0g,纯度86.5%,收率93.1%。

        (4)脱保护反应,氟达拉滨的制备

        将氟化物10.0g(0.0124mol)加入到甲醇100ml中,加入浓氨水100ml,常温反应20~24h。反应毕,减压蒸除氨气和甲醇,浓缩至约1/3体积时,结束浓缩,加入5ml醋酸,冷却析晶,过滤,20ml冰水洗涤滤饼,50℃鼓风干燥至干,得粗品2.2g,纯度94.7%,收率62.1%。

        精制:按氟达拉滨粗品:无水乙醇:纯水=1g:11ml:11ml的比例精制,将粗品、水、无水乙醇加入到反应瓶中。加热到90~95℃,搅拌溶解,趁热过滤。将滤液缓慢降温到0~5℃,搅拌结晶,过滤,用冰的无水乙醇5ml洗涤,烘干得氟达拉滨1.9g,纯度99.2%,收率86.4%。

        

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