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2,6-二氯嘌呤的应用
- 2021-11-25-

        背景及概述[1][2]

        2,6-二氯嘌呤是抗病毒药,也是重要的医药中间体,可组成2,6-二氯嘌呤核苷、氟达拉宾及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷类产品。

        2,6-二氯嘌呤主要有以下组成办法:① 次黄嘌呤1-N-氧化物用三氯氧磷氯化直接得2,6-二氯嘌呤,但次黄嘌呤1-N-氧化物是很难获得的材料。② 2,6-二氯-4,5-二氨基嘧啶与原甲酸三乙酯反应得2,6-二氯嘌呤,不足之处是氯原子在高温、酸性条件下极简略水解,并且收率不高。③ 2-氨基-6-氯嘌呤以浓盐酸作溶剂,在氯化亚铜催化下产生重氮化反应生成2,6-二氯嘌呤,该工艺收率较高,不足之处是产品中的重金属简略超标,并且难以除去。④ 以浓盐酸-甲醇作溶剂,2,6-二巯基嘌呤与氯气反应,反应完毕于极低的温度下(干冰-丙酮浴)用液氨中和得2,6-二氯嘌呤。其他,用基嘌呤也可组成2,6-二氯嘌呤,但收率只需47 %。

        运用[3]

        2,6-二氯嘌呤是抗病毒药,也是重要的医药中间体,可组成2,6-二氯嘌呤核苷、氟达拉宾及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷类产品。其运用举例如下:化学组成法出产2,6-二氯嘌呤核苷。2,6-二氯嘌呤核苷(2,6-dichloropurine riboside)本身是一种超卓的抗肿瘤药物,它仍是抗菌、抗病毒、抗肿瘤药物的超卓的中间体。例如以2,6-二氯嘌呤核苷为材料而出产的2-氯腺苷,2-氨基-6-氯嘌呤核苷等均具有很好的药用价值。

        近年的研讨标明:2-氯腺苷具有抗癫痫和强效扩张冠脉的效果,可用于医治心绞痛、心肌梗塞、冠脉功用不全、动脉硬化、原发高血压、脑血管阻碍、中风后遗症以及进行性心肌萎缩等症。Takuma;JamesA等人的研讨标明:2-氨-6-氯嘌呤核苷具有克制感染,克制艾滋病毒HIV的DNA组成的功用,并且对效果细胞本身没有影响,效果 比2′-3′-双脱氧鸟苷,2′,3′-双脱氧肌苷还要好。2,6-二氯嘌呤核 苷在出产和科研中都发挥着重要效果,跟着对核苷类物质的研讨的深化,它还会显现更新的用处。

        现在,2,6-二氯嘌呤核苷的商场需求量正在逐渐增加,但由于工艺技术的瓶颈问题,使得2,6-二氯嘌呤核苷的出产值远远不能满意商场的需求,且价格昂贵。找到一条能下降出产本钱,可操作性强,且又能够工业化出产的工艺迫在眉睫。

        以参与2,6-二氯嘌呤组成的技术计划有以下进程:1)将β-1,2,3,5-四乙酰基呋喃核糖和有机溶剂放入反应釜中,搅拌下分批参与2,6-二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂,搅拌下加热至回流,反应完成后,真空将溶剂与反应生成的乙酸移出,真空抽干得到2,6-二氯-9-(β-D-2′,3′,5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤;2)将上述2,6-二氯-9-(β-D-2′,3′,5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中,在0-5℃条件下滴加浓盐酸并坚持此温度反应完全,在此温度下加固体碱调pH=6.5-7.5,减压抽滤,浓缩至干得到2,6-二氯嘌呤核苷。

        制备 [2,4-5]

        以氰乙酸甲酯为起始材料,经6 步反应组成了2,6-二氯嘌呤,产品质量契合运用要求,收率较高,适宜工业化出产。该工艺投入出产后,不仅能满意国内对2,6-二氯嘌呤的商场需求,并且将有力推进其下流产品—核苷的开发,其反应式如图所示。

        

        1) 在1 000 mL 三口烧瓶中参与硫脲86. 6g (0. 563 mo l)、甲醇300 mL 和甲醇钠60. 8 g(1. 126 mol),升温至回流,逐渐滴加氰乙酸甲酯100 g(1. 0 mol),滴加时间约为2 h,滴加完毕,继续加热回流3 h,然后常压———减压蒸馏回收甲醇至干。待冷却至室温后加水500 mL,并转入5 000 mL 烧杯中,加水至3 000 mL,得2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶钠盐水溶液,用于亚硝化反应。

        2) 将上述水溶液冷却至≤0 ℃后,参与亚硝酸钠85. 8 g (1. 24 mol),逐渐滴加稀盐酸(V(36 %浓盐酸) ∶V(水) =1 ∶1),操控滴加速度,保证内温为0 ~ - 5 ℃,至反应液的pH =1 ~ 1. 5时连续滴加稀盐酸,滴加完毕控温0 ~ - 5 ℃继续搅拌3 h 。反应完毕用氢氧化钠溶液调pH =6 ~7,直接用于下一步的康复反应。

        3) 向亚硝化反应液中一次性参与保险粉446g ( 2. 307 mol ),加完后升温至80 ~90 ℃ 反应0. 5 h,然后滴加稀硫酸(V (98 %浓硫酸)∶V(水)=1 ∶1)调pH =1 ~ 1. 5,冷却至室温,抽滤,用少数水洗刷滤饼,滤饼直接用于闭环反应。

        4) 在1 000 mL 三口烧瓶中参与2-巯基-4,5-二氨基-6-羟基嘧啶全量及甲酰胺712 g (15. 8mol),控温155 ~ 160 ℃,保温10 h,冷却过夜,析晶,抽滤,得滤饼和滤液,滤液经单调处理后回收套用,滤饼用少数水洗刷后于80 ℃以下烘干,得淡黄色的2-巯基-6-羟基嘌呤80. 6 g,4 步收率为48 %(以氰乙酸甲酯计)。

        5) 在2 000 mL 四口烧瓶中参与吡啶962 g(12. 18 mol)、2-巯基-6-羟基嘌呤80. 6 g,分批加五硫化二磷230 g(0. 85 mo l),加料完毕继续搅拌几分钟,然后升温至回流,保温10 h 。反应完毕常压—减压回收吡啶至干,然后冷却至室温,逐渐滴加质量分数为10 %的氢氧化钠溶液,调pH 至强碱性,加活性炭并升温至60 ~ 70 ℃保温脱色0. 5 h,趁热抽滤,向滤液中滴加稀盐酸(V(36 %浓盐酸)∶V(水)=1 ∶1)调pH =4 ~ 5,分出淡黄色堆积,抽滤,滤饼用水洗刷,80 ~ 85 ℃烘干得2,6-二巯基嘌呤83. 9 g,收率为95 %。

        6) 在1 000 mL 烧瓶中参与2,6-二巯基嘌呤83. 9 g,浓盐酸420 mL,二氯甲烷42 mL,冰盐浴冷却至0 ℃,逐渐通入氯气,操控氯气通入速度,保证内温≤10 ℃,通氯气至反应液能漂白pH试纸。直接抽滤,滤饼用甲醇重结晶,并用活性炭脱色,得2,6-二氯嘌呤60. 5 g,收率为70. 1 %。

        

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