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氯法拉滨的合成工艺改进及其有关物质的制备
- 2022-04-27-

        氯法拉滨(clofarabine),化学名为2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺,是核苷类抗白血病药。2004年12月,美国FDA 批准用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。口服给药的效果比静脉注射给药更好,同时其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和磷酸氟达拉滨更强。我国每年新增4 万白血病患者,其中一半是儿童,作为第一个专门用于治疗儿童白血病的药物,具有重大的意义。

        目前氯法拉滨的主流合成方法为:2-氯-6-氨基嘌呤在叔丁醇钾和氢化钙存在下,在乙腈、二氯甲烷和叔丁醇的三元混合溶剂系统中与1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖偶联,然后脱保护得到氯法拉滨。偶联收率达到32%(以3计),该路线简单,不使用柱色谱分离,工艺较为成熟。

        此外,也有以2,6-二氯嘌呤为原料,先与氢化钠制成钠盐,再与糖环偶联,然后在氨气条件下一锅煮,氨化与脱保护一步完成。但氨化时间需要3天以上。试验结果表明,氨化很难反应完全,杂质较多,影响最终产品质量。

        另也有以2,6-二氯嘌呤为原料的文献报道,但将氨化、脱保护过程分开进行,偶联物先在乙二醇二甲醚等醚类溶剂中用低温饱和氨进行氨化取代,再在甲醇等醇类溶剂中用碱脱保护,这有利于减少杂质的产生,2步收率亦提高至70%。但该方案对氨化后的产物纯化效果不佳,仍有少量副产物和未反应完全的原料直接带入到下步反应,不利于最终产品的纯化。

        该工艺的优势如下:①以2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖为起始原料,经溴代,再与2,6-二氯嘌呤偶联。偶联过程中在使用氢化钠的基础上加入氢化钙,提高了该步反应的稳定性,减少溶剂中残留水分的影响,且无α异构体的产生。②氨化、脱保护反应采用分步操作,用乙腈代替醚类溶剂,更加安全、便于回收;反应时间缩短至30h以内;后处理无需柱色谱分离,产品纯度即可达到合格要求。③醇解反应采用常规的甲醇钠的甲醇溶液,反应迅速而高效,避免氨的醇溶液反应时间长且醇解不完全的现象。

        本公司目前可提供高品质的2,6-二氯嘌呤和2-氯-6-氨基嘌呤,可用作药品的合成使用。

        

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